98. ELECTROPHYSIOLOGIE & NEUROSCIENCES & PSYCHOLOGIE

Le lien immunitaire entre une la schizophrénie et une barrière hémato-encéphalique qui fuit

Résumé : Les personnes atteintes de schizophrénie et d'autres troubles neuropsychiatriques peuvent avoir une barrière hémato-encéphalique plus permissive qui permet au système immunitaire de s'impliquer plus activement dans le système nerveux central. L'inflammation qui en résulte peut contribuer à la manifestation clinique de symptômes de type psychose.

Source: Université de Pennsylvanie

Comme un garde du corps sévère pour le système nerveux central, la barrière hémato-encéphalique empêche tout ce qui pourrait entraîner une maladie et une inflammation dangereuse - du moins lorsque tout fonctionne normalement.

Ce n'est peut-être pas le cas chez les personnes atteintes de schizophrénie et d'autres troubles mentaux, suggèrent de nouvelles découvertes d'une équipe dirigée par des chercheurs de la School of Veterinary Medicine, de la Perelman School of Medicine et de l'Hôpital pour enfants de Philadelphie (CHOP).

Chez ces individus, une barrière plus permissive semble permettre au système immunitaire de s'impliquer indûment dans le système nerveux central, ont montré les chercheurs. L'inflammation qui survient contribue probablement aux manifestations cliniques des affections neuropsychiatriques.

«Notre hypothèse était que, si la fonction immunitaire de la barrière hémato-encéphalique est compromise, l'inflammation qui en résulte aura un impact sur le système nerveux central», explique Jorge Iván Alvarez, professeur adjoint à Penn Vet et auteur principal du travail publié dans la revue Brain .

«Dans cet esprit, nous pensons que ces résultats pourraient également être utilisés pour comprendre comment la barrière hémato-encéphalique et les processus neurologiques ont un impact non seulement sur la schizophrénie, mais aussi sur les troubles mentaux en général.»

L'équipe de recherche a poursuivi l'étude axée sur une maladie rare appelée syndrome de délétion 22q11.2 (22qDS), dans laquelle les personnes naissent sans une petite partie d'ADN du chromosome 22. Environ un quart des personnes atteintes de ce syndrome développent une schizophrénie. Penn et CHOP ont une communauté de chercheurs qui étudient la maladie, souvent comme un moyen d'approfondir les mystères de la schizophrénie.

Cependant, ce trouble n'avait pas été au centre des préoccupations du laboratoire d'Alvarez, jusqu'à ce qu'il ait donné une conférence au CHOP sur son domaine d'expertise - la barrière hémato-encéphalique - et a été approché par un participant par la suite.

«Nous avons commencé à parler du fait que, dans ce syndrome de délétion, l'un des gènes manquants est très important pour la fonction de la barrière hémato-encéphalique», explique Alvarez.

Ce participant, Stewart Anderson de CHOP, avait étudié 22qDS, et ensemble lui et Alvarez ont commencé à collaborer pour évaluer si la barrière hémato-encéphalique et son effet sur le système immunitaire jouaient un rôle dans la maladie.

Dans un premier temps, le groupe a utilisé une technique par laquelle les cellules souches de patients 22qDS diagnostiqués schizophrènes, ainsi que des témoins sains, sont amenées à se développer en cellules endothéliales de la barrière hémato-encéphalique, les cellules qui forment une «paroi» étroitement régulée.

Dans des expériences menées par Alexis Crockett, doctorant à l'école vétérinaire, ils ont constaté que la fonction de barrière dans les cellules dérivées de patients 22qDS était plus altérée que celles dérivées des témoins sains, qui étaient plus restrictives. Ils ont confirmé ces résultats chez les souris élevées pour avoir une version de 22qDS, en constatant que leur barrière hémato-encéphalique était également fuyante par rapport aux souris normales.

Le cerveau est généralement considéré comme «immunitaire privilégié», ce qui signifie que la surveillance exercée par les cellules immunitaires et les médiateurs immunitaires sur le système nerveux central est non seulement régulée par le blocage physique de la barrière hémato-encéphalique, mais également par les cellules endothéliales faisant exprimer la barrière. des niveaux inférieurs de molécules de signalisation immunitaires.

Pour voir si le 22qDS compromettait ce privilège immunitaire, les chercheurs se sont à nouveau tournés vers les cellules souches des patients induites à se développer en cellules de barrière hémato-encéphalique et sur leur modèle murin. Dans les deux cas, ils ont observé des altérations des propriétés de privilège immunitaire de la barrière, avec davantage de cellules immunitaires et de molécules pro-inflammatoires capables de la traverser.

En guise de validation finale de leurs résultats, les chercheurs ont examiné le tissu cérébral post-mortem de trois patients 22qDS et de trois témoins. À l'instar de leurs travaux sur des cellules cultivées et sur le modèle de la souris, ils ont trouvé des preuves d'une altération des fonctions de protection physique et immunitaire de la barrière hémato-encéphalique.

«C'était le processus de corroboration, reproduisant toutes ces observations dans les tissus humains», dit Alvarez.

Une maladie génétique connue sous le nom de syndrome de délétion 22q.11.2 est associée à un risque accru de schizophrénie. Une équipe dirigée par Penn Vet a découvert qu'une barrière hémato-encéphalique qui fuit, permettant une implication immunitaire inappropriée dans le système nerveux central, peut contribuer à cette maladie ou peut-être à d'autres affections neuropsychiatriques. Crédit Jorge Iván Alvarez

Les travaux s'ajoutent à un nombre croissant de preuves suggérant que la schizophrénie et certaines autres affections neuropsychiatriques peuvent être en partie des troubles neuro-inflammatoires. C'est également la première étude à évaluer la fonction de la barrière hémato-encéphalique dans 22qDS, établissant un lien important entre la neuroinflammation due au dysfonctionnement de la barrière et les troubles neuropsychiatriques.

«Parce que 25% des patients 22q développent une schizophrénie, il est possible que ces mécanismes qui se produisent dans 22q soient applicables à la schizophrénie idiopathique», dit Alvarez. «Et lorsque 22q patients sont étudiés en détail, jusqu'à 80% ont une forme de trouble mental, donc ces résultats peuvent également s'étendre à d'autres troubles», y compris peut-être la dépression ou l'autisme, dit-il.

Dans de futurs travaux, Alvarez et ses collègues exploreront davantage le rôle de la barrière hémato-encéphalique, en précisant quels processus sont impliqués dans l'augmentation de la perméabilité de la barrière, y compris un examen des astrocytes, des cellules qui améliorent normalement la fonction de la barrière.
Selon Alvarez, d'autres informations sur le lien entr

Les co-auteurs d'Alvarez et d'Anderson, de Penn Vet, de l'hôpital pour enfants de Philadelphie et de la Perelman School of Medicine, étaient Alexis M. Crockett, Sean K. Ryan, Adriana Hernández Vásquez, Caroline Canning, Nickole Kanyuch, Hania Kebir, Guadalupe Ceja, James Gesualdi, Elaine Zackai, Donna McDonald-McGinn, Angela Viaene, Richa Kapoor, Naïl Benallegue, Raquel Gur et Stewart Anderson. Alvarez était l'auteur principal et Crockett était le premier auteur.

Jorge Iván Alvarez est professeur adjoint au Département de pathobiologie de l'École de médecine vétérinaire de l'Université de Pennsylvanie.

Stewart Anderson est professeur au Département de psychiatrie de la Penn's Perelman School of Medicine et directeur de la recherche au Département de psychiatrie et de services comportementaux pour enfants et adolescents de l'Hôpital pour enfants de Philadelphie. Alexis Crockett est doctorant à la Penn's School of Veterinary Medicine.

Financement: L'étude a été soutenue par les National Institutes of Health (subventions 5K01NS097519-03, MH110185-03, MH066912, MH191719, MH087636, MH119738, MH119219 et MH101719) et le Penn / CHOP Lifespan Brain Institute.

Source: Université de Pennsylvanie

Contact: Katherine Unger Baillie - Université de Pennsylvanie

Image: L'image est créditée à Jorge Iván Alvarez

Recherche originale: libre accès.
« Perturbation de la barrière hémato-encéphalique dans le syndrome de délétion 22q11.2 » par Jorge Iván Alvarez et al. Cerveau

Mai 2021