321. NEUROSCIENCES & PSYCHOLOGIE

Troubles psychiatriques : Découvrir les liens génétiques avec les troubles psychiatriques du cerveau

Résumé : Des scientifiques ont identifié l’influence des variantes génétiques sur le risque de troubles neurologiques et psychiatriques, notamment la schizophrénie et l’autisme. À l’aide de cellules neuronales vivantes et du séquençage de l’ADN, les chercheurs ont découvert des milliers de variantes génétiques « non codantes » dotées de fonctions dépendantes du contexte, activées au cours du développement du cerveau.

Ces variants agissent comme des interrupteurs, activant ou désactivant des gènes en fonction des voies cellulaires. Ces recherches offrent de nouvelles perspectives sur les mécanismes biologiques à l’origine des troubles psychiatriques et pourraient conduire à des traitements personnalisés basés sur les profils génétiques.

Faits essentiels :

· Les chercheurs ont découvert des milliers de variantes génétiques dépendantes du contexte et liées au risque psychiatrique.

· Les variantes non codantes agissent comme des « interrupteurs » qui régulent les gènes du développement du cerveau.

· Les recherches futures pourraient adapter les traitements psychiatriques en fonction des données génétiques individuelles.

Source : UNC Health Care

Les scientifiques savent depuis de nombreuses années que les variantes génétiques, ou différences dans le code ADN d’une personne à l’autre, jouent un rôle dans les troubles neurologiques et psychiatriques. Mais les détails restent flous.

Aujourd'hui, les chercheurs de la faculté de médecine de l'UNC utilisent une combinaison de lignées cellulaires et d'approches de séquençage de l'ADN pour examiner de près nos génomes et identifier les variantes génétiques et les gènes qui jouent un rôle dans l'influence du risque de troubles neurologiques et psychiatriques.

En d'autres termes, les effets en aval de ces variantes génétiques ne peuvent être observés que lorsque les cellules cérébrales sont vivantes et répondent à la stimulation. Crédit : Neuroscience News

Une équipe de recherche dirigée par Jason Stein, PhD, professeur associé de génétique et membre du Centre de neurosciences de l'UNC, a utilisé un système de modèle de cellules vivantes du cerveau humain pour identifier la fonction de variantes génétiques importantes pour augmenter le risque de développer la schizophrénie, le trouble du spectre autistique et le trouble bipolaire.

Les résultats ont été publiés dans Nature Neuroscience .

« Il existe des centaines d’emplacements différents sur notre génome qui sont associés à des troubles psychiatriques », a déclaré Stein, qui est également membre du UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center.

« Mais ces localisations se situent dans des régions du génome dont la fonction n’est pas bien comprise. Nous avons supposé que certaines variantes génétiques ne fonctionnent que lorsqu’elles sont stimulées par certaines voies neuronales importantes pour le développement du cerveau. »

Sur l’ensemble de notre génome, seuls 3 % sont responsables de la création des codes qui conduisent à la formation des protéines, ces « machines » qui effectuent les tâches nécessaires à notre corps. Les 97 % restants du génome ne codent pas de protéines. C’est dans ces régions « non codantes » que se trouvent la plupart des variantes génétiques impliquées dans les maladies psychiatriques.

Les variants non codants sont censés être similaires aux interrupteurs. Ils peuvent « allumer » et « éteindre » des gènes codant pour des protéines. Mais il s’est avéré difficile pour les chercheurs de déterminer la fonction précise de ces variants génétiques non codantes.

En effet, les variantes génétiques « non codantes » peuvent avoir une fonction « dépendante du contexte », ce qui signifie qu’elles ne fonctionnent que lorsque des voies cellulaires spécifiques sont stimulées. En d’autres termes, les effets en aval de ces variantes génétiques ne peuvent être observés que lorsque les cellules cérébrales sont vivantes et répondent à la stimulation.

Le laboratoire Stein a décidé d'étudier la fonction de ces variantes génétiques dans les cellules souches neurales, qui sont des cellules impliquées dans le développement du cerveau. Chaque lignée cellulaire possède un patrimoine génétique différent, ce qui permet aux chercheurs de comparer et de mettre en contraste les variantes génétiques à la fois dans des états actifs et inactifs.

Les membres du laboratoire de Stein ont exposé les cellules souches à différents composés chimiques et témoins pour mesurer les différences de réponse.

Ces composés stimulent la voie Wnt, une cascade de protéines qui jouent un rôle important dans le développement du cerveau. En utilisant le modèle vivant, les chercheurs ont découvert des milliers de variantes génétiques non codantes qui ont une fonction dépendante du contexte.

« Grâce à l’activation des gènes sensibles à Wnt, nous avons trouvé des variantes avec une fonction dépendante du contexte qui sont impliquées dans le risque de schizophrénie », a déclaré Stein.

« La découverte de ces variantes génétiques représente une avancée importante dans notre compréhension des mécanismes qui font qu’une personne est plus à risque de développer un trouble neuropsychiatrique. »

Stein a déclaré qu'une étude similaire utilisant ce système de modèle de cellules vivantes du cerveau humain pourrait être utile pour tester comment la variation génétique influence le risque d'exposition environnementale, comme l'exposition au plomb, et leurs impacts sur le cerveau.

De même, de futures applications de cette approche pourraient être utilisées pour prescrire des traitements psychiatriques en fonction de la génétique d’un individu.

Les co-premiers auteurs de l’étude étaient l’associée de recherche Nana Matoba, le chercheur postdoctoral Brandon D. Le et l’étudiant diplômé Jordan M. Valone.

À propos de cette actualité sur la recherche en génétique et en santé mentale

Auteur : Kendall Daniels

Source : UNC Health Care

Contact : Kendall Daniels – UNC Health Care

Image : L'image est créditée à Neuroscience News

Recherche originale : Accès libre.
« La stimulation de la signalisation Wnt révèle des effets génétiques dépendants du contexte sur la régulation des gènes dans les progéniteurs neuronaux humains primaires » par Jason Stein et al. Nature Neuroscience

Abstrait

La stimulation de la signalisation Wnt révèle des effets génétiques dépendants du contexte sur la régulation des gènes dans les progéniteurs neuronaux humains primaires

Les effets de la régulation des gènes ont été difficiles à détecter sur de nombreux locus non codants associés à des traits liés au cerveau, probablement parce que certaines variantes génétiques ont des fonctions distinctes dans des contextes spécifiques.

Pour explorer la régulation des gènes dépendante du contexte, nous avons mesuré l'accessibilité de la chromatine et l'expression des gènes après l'activation de la voie canonique Wnt chez les progéniteurs neuronaux humains primaires ( n  = 82 donneurs).

Nous avons constaté que les motifs TCF/LEF et les variantes associées à la structure cérébrale et aux troubles neuropsychiatriques étaient enrichis dans les éléments régulateurs sensibles à Wnt. Les éléments régulateurs influencés génétiquement étaient enrichis dans les régions génomiques sous sélection positive le long de la lignée humaine.

La stimulation de la voie Wnt a augmenté la détection des éléments régulateurs/gènes génétiquement influencés de 66 %/53 % et a permis l'identification de 397 éléments régulateurs destinés à réguler l'expression des gènes.

La stimulation a également augmenté l’identification des effets génétiques partagés sur les traits moléculaires et complexes du cerveau jusqu’à 70 %, suggérant que la fonction des variantes génétiques au cours de la structuration du développement neurologique peut conduire à des différences dans les traits cérébraux et comportementaux des adultes.

Novembre 2024