295. GENETIQUE & AUTISME & NEUROSCIENCES

La recherche établit un lien entre le risque génétique d'autisme et l'activité des cellules cérébrales

Résumé : Une étude a révélé la vision la plus détaillée à ce jour des mécanismes biologiques sous-jacents à l'autisme, reliant le risque génétique à l'activité cellulaire et génétique du cerveau. Les chercheurs ont utilisé des tests sur cellule unique pour analyser plus de 800 000 noyaux provenant de tissus cérébraux post-mortem d'individus atteints d'autisme et de témoins neurotypiques.

L'étude a identifié les principaux types de cellules corticales affectées par l'autisme et les réseaux de facteurs de transcription spécifiques à l'origine de ces changements. Ces résultats fournissent un cadre pour comprendre les changements moléculaires dans l'autisme et pourraient conduire à de nouvelles approches thérapeutiques.

 

Faits marquants :

- Analyse unicellulaire : L'étude a utilisé des tests unicellulaires pour analyser les informations génétiques de plus de 800 000 noyaux de cellules cérébrales individuelles.
- Types de cellules affectés : Des changements profonds ont été observés dans les neurones reliant les hémisphères cérébraux et les interneurones de la somatostatine.
- Réseaux de facteurs de transcription : les réseaux identifiés à l'origine des changements ont été enrichis en gènes de risque d'autisme connus, reliant les causes génétiques aux changements cérébraux observés.

Source : UCLA

Une étude révolutionnaire menée par UCLA Health a dévoilé la vue la plus détaillée des mécanismes biologiques complexes sous-jacents à l'autisme, montrant le premier lien entre le risque génétique de la maladie et l'activité cellulaire et génétique observée dans différentes couches du cerveau.

 

L'étude fait partie du deuxième ensemble d'études du consortium des National Institutes of Health, PsychENCODE. Lancée en 2015, l'initiative, présidée par le Dr Daniel Geschwind, neurogénéticien de l'UCLA, vise à créer des cartes de régulation génétique dans différentes régions du cerveau et à différents stades de développement cérébral.

 

 

L'identification de ces mécanismes moléculaires complexes sous-jacents à l'autisme et à d'autres troubles psychiatriques étudiés pourrait permettre de développer de nouveaux traitements pour traiter ces troubles. Crédit : Actualités des neurosciences

 

Le consortium vise à combler le fossé entre les études sur le risque génétique de divers troubles psychiatriques et les mécanismes causals potentiels au niveau moléculaire.

"Cette collection de manuscrits de PsychENCODE, à la fois individuellement et sous forme de package, fournit une ressource sans précédent pour comprendre la relation entre le risque de maladie et les mécanismes génétiques du cerveau", a déclaré Geschwind.

L'étude de Geschwind sur l'autisme, l'une des neuf études publiées dans le numéro du 24 mai de Science , s'appuie sur des décennies de recherche de son groupe profilant les gènes qui augmentent la susceptibilité aux troubles du spectre autistique et définissant les changements moléculaires convergents observés dans le cerveau des personnes autistes.

Cependant, les causes de ces changements moléculaires et leur lien avec la susceptibilité génétique dans cette condition complexe au niveau cellulaire et au niveau des circuits ne sont pas bien compris.

Le profilage génétique des troubles du spectre autistique, à quelques exceptions près dans des études de moindre envergure, s'est longtemps limité à l'utilisation de tissus en vrac provenant du cerveau d'individus autistes après leur décès. Ces études tissulaires sont incapables de fournir des informations détaillées telles que les différences dans la couche cérébrale, le niveau des circuits et les voies spécifiques au type de cellule associées à l'autisme ainsi que les mécanismes de régulation des gènes.

Pour résoudre ce problème, Geschwind a utilisé les progrès des analyses unicellulaires, une technique qui permet d'extraire et d'identifier l'information génétique dans les noyaux de cellules individuelles. Cette technique permet aux chercheurs de naviguer dans le réseau complexe de différents types de cellules du cerveau.

Plus de 800 000 noyaux ont été isolés du tissu cérébral post mortem de 66 individus âgés de 2 à 60 ans, dont 33 individus atteints de troubles du spectre autistique et 30 individus neurotypiques qui ont servi de témoins.

Parmi les personnes autistes, cinq présentaient une forme génétique définie appelée syndrome de duplication 15q. Chaque échantillon a été apparié selon l'âge, le sexe et la cause du décès, équilibrés entre les cas et les témoins.

Grâce à cela, Geschwind et son équipe ont pu identifier les principaux types de cellules corticales touchées par les troubles du spectre autistique, qui comprenaient à la fois les neurones et leurs cellules de soutien, appelées cellules gliales.

En particulier, l’étude a révélé les changements les plus profonds dans les neurones qui relient les deux hémisphères et assurent une connectivité à longue portée entre différentes régions du cerveau et un groupe d’interneurones, appelés interneurones de la somatostatine, qui sont importants pour la maturation et le raffinement des circuits cérébraux.

Un aspect essentiel de cette étude a été l’identification de réseaux de facteurs de transcription spécifiques – le réseau d’interactions par lequel les protéines contrôlent le moment où un gène est exprimé ou inhibé – qui sont à l’origine des changements observés.

Remarquablement, ces facteurs étaient enrichis en gènes de risque connus de troubles du spectre autistique de haute confiance et ont influencé d’importants changements dans l’expression différentielle entre des sous-types de cellules spécifiques. C’est la première fois qu’un mécanisme potentiel relie directement les changements survenant dans le cerveau des TSA aux causes génétiques sous-jacentes.

L'identification de ces mécanismes moléculaires complexes sous-jacents à l'autisme et à d'autres troubles psychiatriques étudiés pourrait permettre de développer de nouveaux traitements pour traiter ces troubles.

"Ces résultats fournissent un cadre robuste et raffiné pour comprendre les changements moléculaires qui se produisent dans le cerveau des personnes atteintes de TSA - dans quels types de cellules ils se produisent et comment ils sont liés aux circuits cérébraux", a déclaré Geschwind.

"Ils suggèrent que les changements observés se situent en aval des causes génétiques connues de l'autisme, ce qui donne un aperçu des mécanismes causals potentiels de la maladie."

 

À propos de cette actualité de la recherche en génétique et TSA

Auteur : Will Houston
Source : UCLA
Contact : Will Houston – UCLA
Image : L'image est créditée à Neuroscience News

Recherche originale : Accès fermé.
« Cascades moléculaires et type cellulaire – signatures spécifiques des TSA révélées par la génomique unicellulaire » par Daniel Geschwind et al. Science

 

Abstrait

Cascades moléculaires et type cellulaire – signatures spécifiques des TSA révélées par la génomique unicellulaire

INTRODUCTION

Historiquement, les troubles psychiatriques se distinguent des troubles neurologiques par l'absence de pathologie histologique associée observée dans les affections neurologiques. Mais au cours des 15 dernières années, le profilage épigénétique et transcriptionnel d’échantillons cérébraux post-mortem provenant de multiples affections psychiatriques, notamment les troubles du spectre autistique (TSA), a révélé de solides différences moléculaires sous-jacentes.

Dans les TSA, cela reflète une régulation positive des gènes de signalisation immunitaire, une régulation négative des marqueurs neuronaux et des gènes synaptiques, ainsi qu'un affaiblissement des signatures d'expression génique de l'identité régionale corticale.

La manière dont une maladie génétiquement complexe telle que le TSA converge vers des altérations transcriptionnelles partagées reste un mystère. Cette lacune est encore amplifiée par le manque de connaissances biologiques sur les différences dans les voies laminaires et spécifiques au type de cellule affectées dans les TSA et sur les mécanismes de régulation génique sous-jacents.

RAISONNEMENT

Nous avons estimé qu'un profilage moléculaire approfondi au niveau d'une seule cellule éclairerait notre compréhension des changements dans les types et circuits de cellules corticales et, lorsqu'il est intégré à des facteurs de risque génétiques, permettrait d'identifier les facteurs candidats de voies altérées dans les TSA. De plus, la connaissance de ces voies au niveau cellulaire éclairerait le développement thérapeutique mécaniste.

RÉSULTATS

Nous avons effectué le séquençage de l'ARN mononucléaire (snRNA-seq) et le test mononucléaire de la chromatine accessible par la transposase avec séquençage (snATAC-seq) dans une grande cohorte de TSA et de contrôle (CTL), en tant que composant principal du consortium PsychENCODE ( https ://www.psychencode.org/ ), pour identifier les changements spécifiques au type de cellule et les réseaux de régulation cellulaire perturbés par des facteurs de risque génétiques.

Notre approche (en moyenne > 10 000 cellules par individu et > 1 860 gènes par cellule) a permis l’identification des 26 principaux types de cellules corticales, validées par les atlas de cellules corticales publiés.

Nous avons également identifié des états cellulaires, principalement des formes activées de microglies (MG), d'oligodendrocytes (ODC), d'astrocytes (ASTRO) et de cellules de la barrière hémato-encéphalique, observés principalement dans les TSA. Les changements dans la composition cellulaire des TSA étaient subtils, impliquant une augmentation des états des microglies et des astrocytes activés, qui sont très rarement observés chez les témoins.

Contrairement aux changements mineurs dans la composition cellulaire, les changements observés dans l’expression des gènes dans les TSA étaient substantiels : 2 166 gènes régulés à la baisse et 1 319 gènes régulés à la hausse dans 35 types de cellules, dont la plupart étaient spécifiques à un type de cellule.

Grâce à l'intégration de snRNA-seq, snATAC-seq et de la transcriptomique spatiale, nous avons identifié des réseaux de régulation à l'origine de changements transcriptionnels spécifiques au type de cellule et à leur emplacement dans les lames corticales.

Ces analyses démontrent la concentration d'interurones activés de microglies, d'astrocytes et de somatostatine (SST) dans les lames corticales superficielles, en conjonction avec une profonde régulation négative de l'expression des gènes synaptiques et une régulation positive de la réponse au stress et des voies pro-inflammatoires dans les neurones de projection inter- et intrahémisphériques. .

Une grande partie de ces changements pourraient être attribuées à des facteurs transcriptionnels spécifiques, et ces facteurs ainsi que leurs cibles étaient enrichis en gènes présentant un risque génétique commun et rare de TSA.

CONCLUSION

Ces analyses affinent nos connaissances sur les altérations cellulaires et des circuits cérébraux dans les TSA. En identifiant et en validant des facteurs transcriptionnels enrichis en variantes de risque génétiques rares et courantes, nous avons découvert un lien entre la susceptibilité génétique de l'autisme et les circuits et voies moléculaires et cellulaires, fournissant ainsi une feuille de route pour la compréhension des interactions cellulaires et le développement thérapeutique dans les TSA.

 

Juin 2024