232. GENETIQUE, NEUROSCIENCES & PSYCHOLOGIE

Génétique et Trouble de l’Attention : 27 variantes génétiques liées au TDAH

Résumé : Les chercheurs ont identifié 27 nouvelles variantes génétiques associées au développement du TDAH.

Source: Université d'Aarhus

Pourquoi certaines personnes souffrent-elles de TDAH, tandis que d'autres non ? Et à quel âge dans la vie ou dans l'utérus la graine du TDAH est-elle semée ?

Des chercheurs de l'université d'Aarhus se sont rapprochés de la réponse à cette question dans une vaste étude, qui vient d'être publiée dans Nature Genetics .

En collaboration avec des partenaires nationaux et internationaux, les chercheurs ont étudié plus de six millions de variantes génétiques chez 38 691 personnes atteintes de TDAH et 186 843 personnes sans TDAH. Par ce moyen, il a été possible d'identifier 27 variants génétiques à risque pour le trouble neurodéveloppemental commun.

Les gènes à risque sont exprimés dans le cerveau et les neurones

L'étude est révolutionnaire, notamment parce qu'elle trouve plus de deux fois plus de variantes de risque que les études précédentes ont identifié.

Le terme « variantes génétiques » signifie des variations spécifiques du code ADN - dans ce cas, des variantes qui sont observées plus fréquemment chez les personnes atteintes de TDAH que chez les personnes non diagnostiquées. Les variants de l'ADN affectent, par exemple, le degré d'expression d'un gène et, par conséquent, la quantité de protéine codée par le gène.

En liant les variantes génétiques, c'est-à-dire les variations de l'ADN, à des gènes spécifiques, les chercheurs ont acquis de nouvelles connaissances sur les tissus et les types de cellules qui sont particulièrement affectés chez les personnes atteintes de TDAH. L'étude est basée sur les données de la cohorte iPSYCH danoise, deCODE Genetics en Islande et du Psychiatric Genomics Consortium.

Par la suite, les chercheurs ont combiné les résultats avec les données existantes sur l'expression des gènes dans différents tissus, types de cellules et stades de développement du cerveau, et ils ont découvert que les gènes impliqués dans le TDAH ont un niveau d'expression particulièrement élevé dans un large éventail de tissus cérébraux et au début du cerveau. développement, en fait déjà au stade embryonnaire.

"Cela souligne que le TDAH doit être considéré comme un trouble du développement cérébral, et que cela est très probablement influencé par des gènes qui ont un impact majeur sur le développement précoce du cerveau", déclare le professeur Ditte Demontis du département de biomédecine de l'université d'Aarhus, qui est premier auteur de l'étude.

De plus, les chercheurs ont découvert que la génétique qui augmente le risque de TDAH affecte particulièrement les gènes qui sont exprimés dans les neurones, en particulier les neurones dopaminergiques.

« C'est intéressant parce que la dopamine joue un rôle en relation avec la réponse de récompense dans le cerveau, et parce qu'une forme fréquemment utilisée de médecine du TDAH agit en augmentant la concentration de dopamine dans différentes régions du cerveau. Nos résultats indiquent que le déséquilibre de la dopamine dans le cerveau des personnes atteintes de TDAH est en partie attribuable à des facteurs de risque génétiques », explique Ditte Demontis.

Associé à une capacité de concentration réduite et à une mémoire à court terme

Le TDAH est influencé par de nombreuses variantes génétiques courantes, dont chacune augmente légèrement le risque, explique le professeur.

En fait, à l'aide de modèles statistiques avancés, les chercheurs ont estimé qu'il existe environ 7 300 variantes génétiques courantes qui augmentent le risque de TDAH. Il est particulièrement intéressant de noter que la grande majorité de ces variantes - 84 à 98 % - ont également une influence sur d'autres troubles mentaux, par exemple l'autisme, la dépression et la schizophrénie.

Il a déjà été démontré que les variantes de risque du TDAH peuvent affecter les capacités cognitives d'une personne.

Pour approfondir cette question, les chercheurs ont analysé les données d'un ensemble de données indépendant, composé de 4 973 personnes ayant subi des tests neuro-cognitifs approfondis. En utilisant les informations de la nouvelle étude sur les variantes qui augmentent le risque de TDAH, ils ont découvert dans l'ensemble de données indépendant qu'une charge accrue de variantes de risque de TDAH dans le génome d'un individu est associée à des capacités réduites en lecture et en mathématiques, une attention réduite et une réduction mémoire à court terme.

Par ce moyen, il a été possible d'identifier 27 variants génétiques à risque pour le trouble neurodéveloppemental commun. L'image est dans le domaine public

« Les résultats augmentent notre connaissance des mécanismes biologiques sous-jacents au TDAH, et ils pointent vers des gènes, des tissus et des types de cellules spécifiques impliqués dans le TDAH. Ces connaissances peuvent être utilisées comme point de départ pour d'autres études sur les mécanismes de la maladie et l'identification de nouvelles cibles médicamenteuses », explique Ditte Demontis.

Et l'étude doit être poursuivie, souligne-t-elle.

"Nous n'avons cartographié qu'une petite fraction des variantes courantes qui influencent le TDAH - seulement 27 des 7 300 qui existent potentiellement. Il y a donc un besoin pour des études génétiques plus importantes », dit-elle.

La collaboration interdisciplinaire internationale est la voie à suivre

Les grandes collaborations internationales sont cruciales pour identifier les causes génétiques des maladies psychiatriques et des troubles neurodéveloppementaux, car cela nécessite des études sur des dizaines ou des centaines de milliers de personnes atteintes de ces maladies.

Tout comme dans l'étude actuelle sur le TDAH, il y a souvent 100 chercheurs ou plus impliqués, avec différents domaines d'expertise, tels que la génétique, la psychiatrie, la psychologie, l'épidémiologie, la biologie moléculaire, les statistiques, la bioinformatique et l'informatique.

"Afin de mieux comprendre les mécanismes génétiques et biologiques, il est important d'avoir des études encore plus importantes, impliquant plus de personnes atteintes de TDAH", déclare le professeur Anders Børglum du Département de biomédecine de l'Université d'Aarhus, qui est le dernier auteur de l'étude. et l'un des directeurs de recherche du projet danois iPSYCH.

« Mais il est également important d'entreprendre des études visant à identifier comment les variants génétiques à risque perturbent les processus biologiques dans les cellules cérébrales (les neurones), et leur manière de se joindre et de communiquer entre elles dans le cerveau. Pour ce dernier, les cellules cérébrales et les premiers stades de développement du cerveau, appelés mini-cerveaux ou organoïdes cérébraux, sont actuellement examinés », dit-il.

À propos de cette actualité de la recherche sur le TDAH et la génétique

Auteur : Bureau de presse
Source : Université d'Aarhus
Contact : Bureau de presse – Université d'Aarhus
Image : L'image est dans le domaine public

Recherche originale : Accès fermé.
« Les analyses pangénomiques du TDAH identifient 27 loci à risque, affinent l'architecture génétique et impliquent plusieurs domaines cognitifs » par Ditte Demontis et al. Génétique naturelle

Abstrait

Des analyses pangénomiques du TDAH identifient 27 locus à risque, affinent l'architecture génétique et impliquent plusieurs domaines cognitifs

Le trouble d'hyperactivité avec déficit de l'attention (TDAH) est un trouble neurodéveloppemental répandu avec une composante génétique majeure. Ici, nous présentons une méta-analyse d'étude d'association à l'échelle du génome du TDAH comprenant 38 691 personnes atteintes de TDAH et 186 843 témoins.

Nous avons identifié 27 locus significatifs à l'échelle du génome, mettant en évidence 76 gènes à risque potentiels enrichis parmi les gènes exprimés en particulier dans le développement précoce du cerveau. Dans l'ensemble, le risque génétique du TDAH était associé à plusieurs sous-types neuronaux spécifiques au cerveau et aux neurones dopaminergiques du mésencéphale.

Dans les données de séquençage de l'exome de 17 896 personnes, nous avons identifié une charge accrue de variants rares tronquant les protéines dans le TDAH pour un ensemble de gènes à risque enrichis de variants communs causaux probables, impliquant potentiellement SORCS3 dans le TDAH par des variants communs et rares . La modélisation bivariée du mélange gaussien a estimé que 84 à 98% des variantes influençant le TDAH sont partagées avec d'autres troubles psychiatriques.

En outre, le risque de TDAH à variante commune était associé à une altération de la cognition complexe, telle que le raisonnement verbal et une gamme de fonctions exécutives, y compris l'attention.

Mars 2023