216. NEUROSCIENCES & GENETIQUE

Un gène lié à l’autisme détermine les connexions nerveuses

Résumé : Le gène Gabrb3 lié à l’autisme semble façonner la formation de connexions neuronales normales et atypiques dans le cerveau.

Source: Université Cornell

Un gène lié aux troubles du spectre autistique joue un rôle essentiel dans le développement précoce du cerveau et peut façonner la formation de connexions nerveuses normales et atypiques dans le cerveau, selon une nouvelle étude menée par des chercheurs de Weill Cornell Medicine.

L’étude, publiée le 28 novembre dans Neuron, a utilisé une combinaison d’expériences génétiques sophistiquées chez la souris et d’analyse de données d’imagerie cérébrale humaine pour mieux comprendre pourquoi les mutations d’un gène appelé Gabrb3 sont liées à un risque élevé de développer un trouble du spectre autistique (TSA) et une maladie apparentée appelée syndrome d’Angelman. Les deux conditions impliquent des comportements anormaux et des réponses inhabituelles aux stimuli sensoriels, qui semblent provenir, au moins en partie, de la formation de connexions atypiques entre les neurones dans le cerveau.

« Les connexions neuronales dans le cerveau et la synchronisation développementale des réseaux neuronaux sont perturbées chez les personnes atteintes de troubles du spectre autistique, et il existe des gènes spécifiques impliqués dans la pathogenèse des TSA », a déclaré la co-première auteure, la Dre Rachel Babij, ancienne étudiante du programme MD-PhD tri-institutionnel Weill Cornell/Rockefeller/Sloan Kettering dans le laboratoire de Natalia De Marco García, professeur agrégé au Feil Family Brain and Mind Research Institute de Weill Cornell Medicine.

Le gène Gabrb3 code pour une partie d’une protéine réceptrice critique trouvée dans les connexions inhibitrices dans le cerveau, qui révèlent l’activité neuronale pour maintenir l’ordre dans le système nerveux, comme les policiers dirigent la circulation. Au cours du développement, Gabrb3 semble également aider à déterminer comment les connexions cérébrales se forment.

Pour comprendre comment fonctionne Gabrb3, Babij et ses collègues ont suivi la signalisation cellulaire à l’intérieur du cerveau des animaux normaux et de ceux qui n’ont pas le gène dans les premiers stades de leur développement.

Les expériences précliniques, que Babij a réalisées aux côtés du co-premier auteur Camilo Ferrer, associé postdoctoral au laboratoire De Marco García, et d’autres, ont révélé que les souris dépourvues de Gabrb3 ne parviennent pas à former le réseau normal de connexions entre les neurones d’une région cérébrale spécifique impliquée dans le traitement sensoriel.

« Ce n’est pas un problème omniprésent dans lequel chaque neurone ne parvient pas à contacter, ou à contacter de manière inappropriée, ses cibles; mais c’est en fait un sous-ensemble de cellules qui sont plus sensibles à cela », a déclaré De Marco García, auteur principal de l’article.

En collaboration avec le laboratoire du Dr Theodore Schwartz à Weill Cornell, les auteurs ont montré que le résultat net de la délétion de Gabrb3 est une augmentation des connexions fonctionnelles entre les deux hémisphères du cerveau chez les souris génétiquement modifiées, par rapport à celles ayant un gène Gabrb3 fonctionnel. Les souris génétiquement modifiées sont également hypersensibles au toucher.

« Fondamentalement, ce que nous voyons, c’est que ces neurones sont plus sensibles aux stimuli sensoriels après la suppression de ce gène », a déclaré De Marco García.

La connectivité cérébrale est modifiée lors de l’élimination d’un gène associé à l’autisme. Le neurone est d’un côté du cerveau (étiqueté en rouge) et les terminaisons nerveuses proviennent de l’autre côté du cerveau (étiqueté en vert). Crédit : Camilo Ferrer

L’équipe a ensuite collaboré avec le laboratoire du Dr Conor Liston à Weill Cornell pour examiner le rôle du gène en utilisant des données de neuroimagerie de sujets humains. Les chercheurs ont trouvé une corrélation entre la distribution spatiale du gène GABRB3 humain et la connectivité nerveuse atypique chez les personnes atteintes de TSA.

« Plus l’expression de GABRB3 dans des régions spécifiques du cerveau était faible, plus ces régions étaient susceptibles de contenir des connexions nerveuses atypiques », a déclaré De Marco García.

Tout en avertissant qu’il est impossible d’établir des parallèles directs entre les données précliniques et humaines, De Marco García suggère que les deux analyses pointent vers un modèle de troubles neurologiques dans lequel des altérations dans des gènes tels que GABRB3 pourraient entraîner des changements spécifiques dans les schémas de connexion neuronale, qui à leur tour conduisent à des comportements anormaux. Les interactions entre différents gènes, chacun ayant des effets légèrement différents, pourraient donner des résultats sensiblement différents.

Babij est d’accord. « Qu’est-ce qui fait qu’une personne développe la schizophrénie tandis qu’une autre personne développe un TSA, alors que les deux ont un élément de dysfonctionnement neuronal inhibiteur? Je pense que quelque chose sur les sous-types spécifiques de neurones affectés et les mutations qui les affectent pourrait jouer dans la façon dont les gens développent ces différentes maladies », a-t-elle déclaré.

À propos de cette actualité de la recherche sur les TSA et la génétique

Auteur: Alan Dove
Source: Université Cornell
Contact: Alan Dove – Université
Cornell Image: L’image est créditée à Camilo Ferrer

Recherche originale : Accès fermé.
" Gabrb3 est nécessaire pour l’intégration fonctionnelle des sous-types de neurones pyramidaux dans le cortex somatosensoriel « par Rachel Babij et al. Neuron

Abstrait

Gabrb3 est nécessaire pour l’intégration fonctionnelle des sous-types de neurones pyramidaux dans le cortex somatosensoriel

Faits saillants

• Gabrb3 est nécessaire pour la désynchronisation du réseau cortical dans la S1 murine

· La perturbation GABAergique se traduit par une connectivité controlatérale, mais pas ipsilatérale, améliorée

• L’ablation de Gabrb3 entraîne une augmentation des réponses dépendantes des moustaches au cours du développement de la souris
• Le modèle spatial de l’expression humaine de GABRB3 est en corrélation avec la connectivité atypique dans les TSA

Résumé

Le dysfonctionnement des circuits ergiques de l’acide gamma-aminobutyrique (GABA) est fortement associé à des troubles neurodéveloppementaux. Cependant, on ne sait pas comment les prédispositions génétiques affectent l’assemblage des circuits.

En utilisant l’imagerie calcique à deux photons et à grand champ in vivo chez des souris en développement, nous montrons que Gabrb3 , un gène fortement associé aux troubles du spectre autistique (TSA) et au syndrome d’Angelman (SA), est enrichi en neurones pyramidaux à projection conlatérale et est nécessaire à la fonction inhibitrice.

Nous rapportons que l’ablation de Gabrb3 entraîne une diminution du développement des synapses GABAergiques, une synchronisation accrue du réseau local et une amélioration durable de la connectivité fonctionnelle des sous-types de neurones pyramidaux controlatéraux, mais pas ipsilatéraux.

De plus, la délétion de Gabrb3 entraîne une augmentation de la réponse corticale à la stimulation tactile aux stades néonatals.

En utilisant des ensembles de données de transcriptomique humaine et de neuroimagerie de sujets atteints de TSA, nous montrons que la distribution spatiale de l’expression de GABRB3 est en corrélation avec la connectivité atypique chez ces sujets.

Nos études révèlent une exigence de Gabrb3 lors de l’émergence des circuits interhémisphériques pour le traitement sensoriel.

Janvier 2023