193. NEUROSCIENCES & NEUROLOGIE

Comment les neurotransmetteurs détiennent la clé du contrôle de la viralité de la maladie d'Alzheimer

Résumé : Une étude révèle comment la somatostatine et le cuivre affectent la bêta-amyloïde dans la pathologie de la maladie d’Alzheimer.

Source: KAIST

Avec près de 50 millions de patients atteints de démence dans le monde, la maladie d’Alzheimer est la maladie neurodégénérative la plus courante. Son principal symptôme est l’altération des capacités cognitives générales, y compris la capacité de parler ou de se souvenir.

L’importance de trouver un remède est largement comprise avec une population de plus en plus vieillissante et l’espérance de vie de plus en plus longue. Cependant, même la cause de la sinistre maladie n’a pas encore reçu de définition claire.

Une équipe de recherche KAIST du Département de chimie dirigée par le professeur Mi Hee Lim a découvert un nouveau rôle pour la somatostatine, un neurotransmetteur à base de protéines, dans la réduction de la toxicité causée par le mécanisme pathogène pris pour le développement de la maladie d’Alzheimer.

L’étude a été publiée dans le numéro de juillet de Nature Chemistry sous le titre, « Des changements conformationnels et fonctionnels du neuropeptide natif somatostatine se produisent en présence de cuivre et de β amyloïde ».

Selon l’hypothèse amyloïde, le dépôt anormal de protéines Aβ provoque la mort des cellules neuronales. Alors que les agglomérations Aβ constituent la plupart des plaques âgées par fibrose, et dans des études récentes, des concentrations élevées de métal de transition ont été trouvées dans les plaques de patients atteints de la maladie d’Alzheimer.

Cela suggère une interaction étroite entre les ions métalliques et Aβ, ce qui accélère la fibrose des protéines. Le cuivre en particulier est un métal de transition activant l’oxydoréduction qui peut produire de grandes quantités d’oxygène et causer un stress oxydatif grave sur les organites cellulaires.

Les protéines Aβ et les métaux de transition peuvent interagir étroitement avec les neurotransmetteurs au niveau des synapses, mais les effets directs de telles anomalies sur la structure et la fonction des neurotransmetteurs restent à comprendre.

Dans leurs recherches, l’équipe du professeur Lim a découvert que lorsque la somatostatine, le neurotransmetteur à base de protéines, est rencontrée avec des complexes cuivre, Aβ et métal-Aβ, s’auto-agrège et cesse de remplir sa fonction innée de transmission de signaux neuronaux, mais commence à atténuer la toxicité et l’agglomération des complexes métal-Aβ.

Cette recherche, menée par le Dr Jiyeon Han et al. du département de chimie du KAIST, a révélé la structure de coordination entre le cuivre et la somatostatine au niveau moléculaire à travers laquelle elle a suggéré le mécanisme d’agglomération, et a découvert les effets de la somatostatine sur la voie d’agglomération Aβ en fonction de la présence ou de l’absence de métaux.

Changement fonctionnel de la somatostatine (SST) par des facteurs dans la pathogenèse de la maladie d’Alzheimer. Crédit: Center for MetalloNeuroProteinoChemistry

L’équipe a confirmé pour la première fois la liaison aux récepteurs de la somatostatine, les interactions avec les membranes cellulaires et les effets sur la toxicité cellulaire.

Le professeur Mi Hee Lim a déclaré: « Cette recherche a une grande importance en ayant découvert un nouveau rôle des neurotransmetteurs dans la pathogenèse de la maladie d’Alzheimer. »

« Nous nous attendons à ce que cette recherche contribue à définir le réseau pathogène des maladies neurodégénératives causées par le vieillissement et au développement de futurs biomarqueurs et médicaments », a-t-elle ajouté.

Cette recherche a été menée conjointement par l’équipe du professeur Seung-Hee Lee du département des sciences biologiques kaist, l’équipe du professeur Kiyoung Park du département de chimie KAIST et l’équipe du professeur Yulong Li de l’Université de Pékin.

Financement: La recherche a été financée par le programme de recherche scientifique fondamentale de la National Research Foundation of Korea et KAIST.

À propos de cette nouvelle de la recherche sur la maladie d’Alzheimer

Auteur: Yoonju Hong
Source: KAIST
Contact: Yoonju Hong – KAIST
Image: L’image est créditée au Center for MetalloNeuroProteinoChemistry

Recherche originale : Accès fermé.
" Des changements conformationnels et fonctionnels du neuropeptide natif somatostatine se produisent en présence de cuivre et d’β « par Mi Hee Lim et al. Nature Chemistry

Abstrait

Des changements conformationnels et fonctionnels du neuropeptide natif somatostatine se produisent en présence de cuivre et d’β

La progression des troubles neurodégénératifs peut entraîner une altération de la neurotransmission; cependant, le rôle des facteurs pathogènes associés à ces maladies et leur impact sur les structures et les fonctions des neurotransmetteurs n’ont pas été clairement établis.

Nous rapportons ici la découverte que des changements conformationnels et fonctionnels d’un neuropeptide natif, la somatostatine (SST), se produisent en présence d’ions cuivre, d’β amyloïde sans métal (Aβ) et d’Aβ lié au métal (métal-Aβ) trouvés comme facteurs pathologiques dans le cerveau des patients atteints de la maladie d’Alzheimer.

Ces éléments pathologiques induisent l’auto-assemblage de SST et, par conséquent, l’empêchent de se lier au récepteur. Dans le sens inverse, SST modifie notamment les profils d’agrégation des espèces Aβ en présence d’ions métalliques, atténuant leur cytotoxicité et leurs interactions avec les membranes cellulaires.

Nos travaux démontrent une perte de la fonction normale de SST en tant que neurotransmetteur et un gain de sa fonction modulative contre le métal-Aβ dans des conditions pathologiques.

Septembre 2022