188. NEUROSCIENCES & PSYCHOLOGIE

La conclusion de la recherche : met en lumière le mécanisme par lequel la consommation de médicaments anxiolytiques à long terme affecte le cerveau

Résumé : L’étude révèle un mécanisme possible par lequel les médicaments anxiolytiques agissent sur le cerveau, conduisant à des troubles cognitifs.

Source: ANSTO

Les chercheurs en santé de l’ANSTO ont contribué à une étude internationale publiée dans Nature Neuroscience qui met en lumière le mécanisme par lequel les médicaments anti-anxiété agissent sur le cerveau, ce qui pourrait entraîner des troubles cognitifs chez les personnes vulnérables.

La recherche dépendait de manière critique d’un modèle de laboratoire unique développé à l’ANSTO connu sous le nom de « Guwiyang Wurra -TSPO knockout » (une souris en bonne santé qui manque d’une protéine ancienne évolutive normalement présente dans les mitochondries, l’organite qui fournit de l’énergie à une cellule. En raison de l’importance de la protéine pour la production d’énergie, son nom en langue dharawal est Guwiyang Wurra « souris de feu »).

L’étude a suggéré que le médicament anti-anxiété n’agissait pas directement sur les cellules nerveuses mais sur les cellules microgliales (cellules du système immunitaire intrinsèque du cerveau qui peuvent se rassembler autour des cellules nerveuses et de leurs connexions, les synapses) et que le mouvement des cellules microgliales interférait avec les épines dendritiques (petites protubérances des neurones à l’extrémité desquelles se trouvent les connexions synaptiques à d’autres cellules nerveuses).

« Cette observation est importante car on pense que l’utilisation à long terme de médicaments anti-anxiété contribue à une accélération de la démence et que la façon dont cela pourrait se produire n’était pas connue », a déclaré le professeur Richard Banati, co-auteur de l’ANSTO.

« Les connaissances acquises dans ce travail par une grande équipe internationale aident au développement de médicaments anti-anxiété sans de tels effets cognitifs néfastes. L’expérience spécifique a examiné de près comment l’utilisation à long terme de médicaments anti-anxiété, tels que le diazépam, peut modifier le câblage complexe du cerveau.

« Nous avons des neurones et chaque neurone se connecte à un autre neurone par ce qu’on appelle une synapse. Ici, l’équipe de recherche a reconnu l’importance d’autres cellules voisines, les cellules microgliales.

« Ce sont de petites cellules très mobiles qui font partie de la matrice non neuronale dans laquelle les cellules nerveuses sont intégrées. Cette matrice constitue une partie substantielle du cerveau et influence directement le fonctionnement des réseaux de neurones. Le composé étudié, le diazépam, n’est pas allé directement aux longues épines et aux connexions synaptiques entre la cellule nerveuse elle-même, mais à la microglie.

Ce faisant, le médicament a changé l’activité normale des cellules microgliales et indirectement la fonction de maintien que les microglies ont autour des connexions des cellules nerveuses synaptiques. Il est intrigant de voir comment le système immunitaire local du cerveau, dont font partie les cellules microgliales, participe directement à l’intégrité fonctionnelle globale du cerveau.

Il existe un certain nombre de maladies graves, telles que la démence, mais aussi celles caractérisées par une fatigue souvent extrême ou prolongée, comme nous le voyons maintenant dans la « longue COVID » ou après une exposition accidentelle ou thérapeutique aux rayonnements, où nous savons que le système immunitaire réagit très fortement.

« Si les connexions entre les neurones sont coupées par l’activité des cellules microgliales, alors c’est presque comme débrancher les connexions neuronales, et cela expliquerait, comment des changements très subtils pourraient conduire à une nouvelle progression de la démence, ou , plus spéculatif - causer une fatigue sévère.

« La signification conceptuelle du travail pour moi est qu’il nous montre que nous pourrions vouloir voir le cerveau non seulement comme un standard téléphonique avec des connexions point à point, mais aussi comme un standard dans un environnement inhabituel. »

Crédit : ANSTO News

Vous pouvez penser que le mouvement collectif des cellules microgliales est similaire à ce qui se produit dans les lampes à lave. Les cellules microgliales créent une dynamique amorphe mais encore confinée localement, comme des bulles qui montent puis descendent lorsqu’elles sont entraînées par la chaleur.

Et cette activité localisée en constante évolution peut interférer avec les connexions de fil plus statiques, dans des cas extrêmes, peut-être comparables à de petites fusions de câbles locaux qui affectent l’ensemble du système qui semble autrement bien.

Le chevauchement du système immunitaire (cellules gliales) et du système nerveux (neurones) est important pour comprendre le mécanisme cellulaire sous-jacent.

Le chevauchement du système immunitaire (cellules gliales) et du système nerveux (neurones) est important pour comprendre le mécanisme cellulaire sous-jacent. L’image est dans le domaine public

Les deux systèmes servent d’intermédiaire entre le monde interne de l’organisme et l’apport de l’environnement. Cette interaction soi/non-soi se manifeste dans un équilibre dynamique dans lequel les connexions sont formées par le système nerveux et modulées voire sectionnées par les cellules du système immunitaire.

« L’utilisation du puissant modèle de souris knockout TSPO a fourni la preuve que la protéine mitochondriale TSPO était impliquée dans le remodelage des connexions dendritiques par les cellules microgliales. Les médicaments anti-anxiété, tels que le diazépam, se lient au TSPO.

« Chez un animal génétiquement modifié comme une souris knockout TSPO, les effets secondaires décrits pour le diazépam ne se produisent tout simplement pas. Le diazépam qui a été administré à des modèles de laboratoire, a montré une réduction des épines de dendrite, alors que ces défauts ne se sont pas produits dans le modèle knockout TSPO », a déclaré le professeur Banati.

Sur la base des résultats, les auteurs ont conclu qu’en raison de l’utilisation de médicaments anti-anxiété (benzodiazépines), la perte d’épines dendritiques médiée par la TSPO accélérait le déclin cognitif.

Il était également possible que l’utilisation chronique de médicaments tels que les benzodiazépines altère la fonction des cellules microgliales, ce qui pourrait favoriser des changements pathologiques spécifiques à la maladie dans le cerveau.

À propos de cette nouvelle de recherche en psychopharmacologie

Auteur: Service de presse
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Recherche originale : Accès fermé.

" Le traitement à long terme du diazépam améliore l’engloutissement de la colonne vertébrale microgliale et altère les performances cognitives via la protéine translocatrice mitochondriale de 18 kDa (TSPO) « par Yuan Shi et al. Nature Neuroscience

Abstrait

Le traitement à long terme du diazépam améliore l’engloutissement de la colonne vertébrale microgliale et altère les performances cognitives via la protéine translocatrice mitochondriale de 18 kDa (TSPO)

Les benzodiazépines sont des médicaments largement administrés pour traiter l’anxiété et l’insomnie. En plus du développement de la tolérance et de la responsabilité en matière d’abus, leur utilisation chronique peut causer des troubles cognitifs et augmenter le risque de démence. Cependant, le mécanisme par lequel les benzodiazépines pourraient contribuer au déclin cognitif persistant reste inconnu.

Ici, nous rapportons que le diazépam, une benzodiazépine largement prescrite, altère la plasticité structurelle des épines dendritiques, provoquant des troubles cognitifs chez la souris. Le diazépam induit ces déficits via la protéine translocatrice mitochondriale de 18 kDa (TSPO), plutôt que par les récepteurs classiques de l’acide γ-aminobutyrique de type A, qui modifient la morphologie microgliale, et la phagocytose du matériel synaptique.

Collectivement, nos résultats démontrent un mécanisme par lequel les ligands TSPO modifient la plasticité synaptique et, par conséquent, provoquent des troubles cognitifs.

Aout 2022