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145. NEUROSCIENCES & NEUROLOGIE

Cibler potentiellement les cellules cérébrales défectueuses, pour le traitement de la maladie d'Alzheimer

Résumé : : Les chercheurs ont identifié une population rare de cellules sénescentes potentiellement toxiques qui pourraient constituer une nouvelle cible pour les thérapies de la maladie d'Alzheimer.

Source: Centre médical baptiste de Wake Forest

Pour la première fois, des scientifiques ont identifié une population rare de cellules sénescentes potentiellement toxiques dans le cerveau humain pouvant servir de cible pour un nouveau traitement contre la maladie d'Alzheimer.

 

L'étude, publiée dans l'édition du 10 décembre de la revue Nature Aging , a été dirigée par Miranda Orr, Ph.D., professeure adjointe de gérontologie et de médecine gériatrique à la Wake Forest School of Medicine et chercheuse en santé au WG Hefner VA Medical Center, et Habil Zare, Ph.D., professeur adjoint de systèmes cellulaires et d'anatomie, à l'Université du Texas Health San Antonio.

L'étude a été financée par le département américain des Anciens Combattants et l'Institut national sur le vieillissement.

Les cellules sénescentes sont de vieilles cellules malades qui ne peuvent pas se réparer correctement et ne meurent pas quand elles le devraient. Au lieu de cela, ils fonctionnent anormalement et libèrent des substances qui tuent les cellules saines environnantes et provoquent une inflammation. Au fil du temps, ils continuent de s'accumuler dans les tissus de tout le corps, contribuant au processus de vieillissement, au déclin neurocognitif et au cancer.

Des recherches menées par Orr en 2018 ont révélé que les cellules sénescentes s'accumulaient dans des modèles murins de la maladie d'Alzheimer où elles contribuaient à la perte de cellules cérébrales, à l'inflammation et aux troubles de la mémoire. Lorsque les chercheurs ont utilisé une thérapie pour éliminer les cellules sénescentes, ils ont stoppé la progression de la maladie et la mort cellulaire.

"Cependant, jusqu'à présent, nous ne savions pas dans quelle mesure les cellules sénescentes s'accumulaient dans le cerveau humain et à quoi elles ressemblaient réellement", a déclaré Orr. "C'était un peu comme chercher l'aiguille proverbiale dans une botte de foin, sauf que nous ne savions pas à quoi ressemblait l'aiguille."

À l'aide d'analyses statistiques sophistiquées, l'équipe de recherche a pu évaluer de grandes quantités de données. Au total, ils ont profilé des dizaines de milliers de cellules provenant du cerveau post mortem de personnes décédées de la maladie d'Alzheimer. Le plan des chercheurs était de déterminer d'abord s'il y avait des cellules sénescentes, puis combien il y en avait et de quels types de cellules il s'agissait. Ils ont réussi.

L'équipe a découvert qu'environ 2% des cellules cérébrales étaient sénescentes et a également identifié le type de cellule et les caractéristiques.

Les résultats de l'étude ont indiqué que les cellules sénescentes étaient des neurones, qui sont les unités fondamentales du cerveau qui traitent l'information et sont les chevaux de bataille de la mémoire. Ce sont également les cellules primaires qui sont perdues dans la maladie d'Alzheimer.

145 neurosciences neurologie

ans le laboratoire d'Orr, les tissus cérébraux humains sont marqués avec des marqueurs fluorescents pour visualiser toutes les cellules (turquoise). La population de cellules sénescentes rares peut être identifiée en utilisant des marqueurs supplémentaires pour visualiser CDKN2D/p19 (taches blanches) et les enchevêtrements tau (rouge). Crédit : École de médecine de Wake Forest

Ensuite, l'équipe d'Orr a cherché à déterminer si les neurones sénescents étaient enchevêtrés, c'est-à-dire des accumulations anormales d'une protéine appelée tau qui peut s'accumuler à l'intérieur des neurones dans la maladie d'Alzheimer. Ces enchevêtrements sont étroitement liés à la gravité de la maladie, ce qui signifie que plus les individus ont d'enchevêtrements dans leur cerveau, plus leur mémoire est mauvaise, a déclaré Orr.

Les chercheurs ont découvert que les neurones sénescents étaient non seulement enchevêtrés, mais qu'ils se chevauchaient au point qu'il était difficile de les distinguer.

Enfin, l'équipe a validé les résultats en examinant une cohorte différente d'échantillons de tissus cérébraux post mortem de personnes atteintes de la maladie d'Alzheimer.

"Maintenant que nous avons identifié ces cellules dans le cerveau, nous avons ouvert la porte à de nombreuses possibilités, y compris des options de traitement pour les personnes atteintes de la maladie d'Alzheimer", a déclaré Orr.

Orr est en train de lancer un essai clinique de phase 2 de 3 millions de dollars financé par l'Alzheimer's Drug Discovery Foundation (ADDF) pour tester les effets de l'élimination des cellules sénescentes chez les personnes âgées atteintes de troubles cognitifs légers ou de stade précoce de la maladie d'Alzheimer. L'intervention, qui a été découverte par les collaborateurs d'Orr à la Mayo Clinic, consiste à administrer un médicament approuvé par la Food and Drug Administration des États-Unis conçu pour éliminer les cellules cancéreuses en combinaison avec un flavonoïde, un antioxydant d'origine végétale.

La thérapie a bien fonctionné dans les modèles murins de la maladie d'Alzheimer et s'est avérée sûre chez les humains atteints d'autres affections, comme l'a précédemment rapporté une équipe impliquant la Wake Forest School of Medicine, l'Université du Texas Health à San Antonio et la Mayo Clinic. Les trois sites collaboreront à nouveau à l'essai clinique financé par l'ADDF, a déclaré Orr.

"Dr. La recherche innovante d'Orr se distingue comme une nouvelle façon passionnante de cibler l'un des nombreux facteurs sous-jacents qui contribuent à la maladie d'Alzheimer », a déclaré Howard Fillit, MD, directeur exécutif fondateur et directeur scientifique de l'Alzheimer's Drug Discovery Foundation.

"Dr. Orr et son équipe ouvrent la voie à la recherche sénolytique pour la maladie d'Alzheimer, ouvrant une nouvelle cible pour des traitements potentiels. C'est particulièrement excitant pour le domaine car nous savons maintenant que nous aurons besoin de médicaments qui agissent contre les nombreux processus biologiques sous-jacents qui vont mal avec l'âge, comme l'accumulation de cellules sénescentes toxiques, qui contribuent à la maladie d'Alzheimer.

À propos de cette actualité de la recherche sur la maladie d'Alzheimer

Auteur: Service de presse
Source: Wake Forest Baptist Medical Center
Contact: Service de presse - Wake Forest Baptist Medical Center
Image: L'image est créditée à la Wake Forest School of Medicine

Recherche originale : Accès fermé.


« Le profilage des cellules sénescentes dans le cerveau humain révèle des neurones avec CDKN2D/p19 et la neuropathologie tau » par Shiva Kazempour Dehkordi, Jamie Walker, Eric Sah, Emma Bennett, Farzaneh Atrian, Bess Frost, Benjamin Woost, Rachel E. Bennett, Timothy C. Orr, Yingyue Zhou, Prabhakar S. Andhey, Marco Colonna, Peter H. Sudmant, Peng Xu, Minghui Wang, Bin Zhang, Habil Zare & Miranda E. Orr. Vieillissement naturel


Résumé

Le profilage des cellules sénescentes dans le cerveau humain révèle des neurones avec CDKN2D/p19 et la neuropathologie tau

Les cellules sénescentes contribuent à la pathologie et au dysfonctionnement dans les modèles animaux. Leur distribution clairsemée et leur phénotype hétérogène ont présenté des défis pour leur détection dans les tissus humains.

Nous avons développé une approche du gène propre de la sénescence pour identifier ces cellules rares au sein de grandes populations diverses de cellules cérébrales humaines post-mortem. Les propres gènes sont utiles lorsqu'aucun gène unique ne capture de manière fiable un phénotype, comme la sénescence. Ils aident également à réduire le bruit, ce qui est important dans les grands ensembles de données transcriptomiques où les signaux subtils des gènes à faible expression peuvent être perdus.

Chacun de nos gènes propres a détecté ∼ 2 % de cellules sénescentes d'une population de 140 000 noyaux uniques dérivés de 76 cerveaux humains post-mortem avec divers niveaux de pathologie de la maladie d'Alzheimer (MA). Plus de 97% des cellules sénescentes étaient des neurones excitateurs et chevauchaient des neurones contenant une pathologie tau de l'enchevêtrement neurofibrillaire (NFT). L'inhibiteur de kinase cycline-dépendante 2D ( CDKN2D/ p19) a été prédit comme le contributeur le plus important au gène propre de la sénescence primaire. Le RNAscope et l'immunofluorescence ont confirmé son expression élevée dans le tissu cérébral de la MA.

La population de neurones exprimant p19 avait des noyaux 1,8 fois plus gros et significativement plus de cellules avec de la lipofuscine que les neurones p19-négatifs. Ces phénotypes de sénescence caractéristiques étaient encore plus élevés en présence de NFT. Collectivement, les neurones exprimant CDKN2D/ p19 avec des NFT représentent une population cellulaire unique dans la MA humaine avec un phénotype semblable à la sénescence.

Les gènes propres développés peuvent être utiles dans les futures études de profilage de la sénescence, car ils ont identifié avec précision les cellules sénescentes dans les ensembles de données snRNA-Seq et ont prédit des biomarqueurs pour une enquête histologique.

 

Janvier 2022