125. NEUROSCIENCES & PSYCHOLOGIE.

Traitement des troubles liés à l’alcool - La bithérapie, est prometteuse pour leurs soins

Résumé : Une nouvelle bithérapie pour les troubles liés à la consommation d'alcool semble être efficace et a moins d'effets secondaires ou de complications par rapport aux autres médicaments utilisés pour traiter l'AUD.

Source: UCSF

Les chercheurs de l'UCSF ont tiré parti de deux nouvelles molécules, dont l'une est actuellement en essai clinique en oncologie, pour concevoir une bithérapie pour le trouble de la consommation d'alcool (AUD), sans les effets secondaires ni les complications associées aux schémas thérapeutiques actuels. L'approche a eu des résultats très positifs chez la souris et peut être applicable à d'autres médicaments qui font souvent l'objet d'abus. 

À la base de la réflexion de l'équipe se trouve l'idée que l'AUD et d'autres troubles liés à l'abus de substances sont le résultat de voies renforcées dans le cerveau et que ces voies peuvent être bloquées ou redirigées, mettant fin aux envies de fumer et au comportement habituel.

"Le trouble de la consommation d'alcool est vraiment un processus d'apprentissage et de mémoire inadaptés", a déclaré Dorit Ron, PhD, professeur de neurologie et auteur principal de l'étude, publiée le 27 juillet dans Nature Communications . "L'alcool est gratifiant, et nous apprenons à associer l'alcool, et même l'environnement dans lequel nous buvons de l'alcool, avec cette récompense."

Les options pharmaceutiques actuelles pour l'AUD tentent de changer le comportement en faisant de la consommation d'alcool une expérience désagréable et certaines exigent que les patients s'abstiennent pendant plusieurs jours avant de commencer le traitement.

Depuis 2010, Ron, qui est également professeur au Weill Institute for Neurosciences, a adopté une approche différente, étudiant le rôle de l'enzyme mTORC1 dans la création de ces souvenirs et associations, dans le but de créer un médicament efficace qui peut traiter le causes neurologiques de l'AUD.

Habituellement, mTORC1 est impliqué dans la plasticité cérébrale, aidant à créer des connexions entre les neurones qui renforcent la mémoire. Dans des travaux antérieurs, Ron a montré que la consommation d'alcool active l'enzyme dans le cerveau.

Ron a également montré que le blocage de l'activité de mTORC1 avec la rapamycine, un composé approuvé par la FDA, utilisé pour traiter certains types de cancer et supprimer la réponse immunitaire chez les patients transplantés, peut arrêter les fringales chez les souris conçues pour les troubles liés à la consommation d'alcool. Mais mTORC1 contribue à une multitude d'autres tâches corporelles liées au métabolisme et à la fonction hépatique, et les personnes qui le prennent pendant une période prolongée développent souvent une toxicité hépatique, une intolérance au glucose et d'autres effets secondaires.

Pour certains de ses travaux précédents, Ron s'était associé à Kevan Shokat, PhD, professeur de pharmacologie moléculaire cellulaire, qui avait créé RapaLink-1, une molécule similaire à la rapamycine, qu'il a conçue spécifiquement pour garder une emprise étroite sur mTORC1 et complètement le soumettre. Une version du médicament est actuellement testée dans des essais cliniques en oncologie.

La pensée de Shokat était que, puisque Ron ne s'intéresse qu'à l'activité de mTORC1 dans le cerveau, c'est le seul endroit où RapaLink-1 ou la rapamycine doit être efficace. Ainsi, Ziyang Zhang, PhD, chercheur postdoctoral dans le laboratoire de Shokat, a conçu une deuxième molécule qui s'accrocherait à RapaLink-1 ou à la rapamycine, annulant essentiellement son effet, tout en étant trop grosse pour traverser la barrière hémato-encéphalique.

En d'autres termes, Shokat a estimé que RapaLink-1 ou la rapamycine pouvaient être administrés et autorisés à circuler dans tout le corps. Une fois qu'il a eu une chance d'atteindre le cerveau, Rapablock pourrait être administré, arrêtant l'activité de Rapalink-1 partout sauf dans cette zone ciblée.

Les options pharmaceutiques actuelles pour l'AUD tentent de changer le comportement en faisant de la consommation d'alcool une expérience désagréable et certaines exigent que les patients s'abstiennent pendant plusieurs jours avant de commencer le traitement. L'image est dans le domaine public

La tactique a fonctionné à merveille lorsqu'elle a été testée sur les souris par Yann Ehinger, PhD, chercheur postdoctoral dans le laboratoire de Ron. "Nous pourrions voir ces effets secondaires chez les souris qui prennent de la rapamycine ou du RapaLink-1, puis lorsque vous donnez Rapablock, c'est comme par magie, les effets secondaires ont disparu", a déclaré Ron.

Shokat a déclaré qu'une stratégie similaire était à l'étude dans le traitement d'autres affections, telles que la maladie de Parkinson. Ces essais impliquent différents médicaments, mais le principe sous-jacent est le même : un médicament produit l'effet souhaité dans le cerveau, tandis que son activité est bloquée par une molécule incapable de traverser la barrière hémato-encéphalique.

Ron pense que la lutte contre la dépendance à partir de cette perspective neurologique a un potentiel pour de larges applications. Elle note que même si nous voyons une dépendance avec un large éventail de molécules chimiques - alcool, nicotine, cocaïne, opiacés, etc. - le comportement addictif qui en résulte est le même.

"C'est vraiment assez frappant", a-t-elle déclaré, ajoutant que tout un corpus d'études indique la possibilité que mTORC1 soit une sorte de supermolécule activée par tous les médicaments mal utilisés. "Si c'est vrai", a déclaré Ron, "Cela suggère que cette approche peut également être appliquée à d'autres drogues d'abus, résolvant essentiellement le problème de la toxicomanie."

Financement : Cette recherche a été soutenue par l'Institut national de l'abus d'alcool et de l'alcoolisme, R01 AA027474 et l'Institut national du cancer R01CA221969. Pour plus d'informations sur le financement, veuillez consulter le document.

À propos de cette actualité sur la recherche sur les troubles liés à la consommation d'alcool
Source : UCSF
Contact : Robin Marks – UCSF
Image : L'image est dans le domaine public
Recherche originale : accès libre.
« L'inhibition spécifique au cerveau de mTORC1 élimine les effets secondaires résultant du blocage de mTORC1 dans la périphérie et réduit la consommation d'alcool chez la souris » par Yann Ehinger, Ziyang Zhang, Khanhky Phamluong, Drishti Soneja, Kevan M. Shokat & Dorit Ron. Communication Nature



Résumé

L'inhibition de mTORC1 spécifique au cerveau élimine les effets secondaires résultant du blocage de mTORC1 dans la périphérie et réduit la consommation d'alcool chez la souris

Les troubles liés à la consommation d'alcool (AUD) touchent une grande partie de la population. Malheureusement, les médicaments efficaces pour traiter la maladie sont limités. Des études chez les rongeurs suggèrent que mTORC1 joue un rôle crucial dans les mécanismes sous-jacents aux phénotypes tels que la forte consommation d'alcool, les habitudes et les rechutes. Ainsi, les inhibiteurs de mTORC1, qui sont utilisés en clinique, sont des agents thérapeutiques prometteurs pour traiter l'AUD. Cependant, l'inhibition chronique de mTORC1 dans la périphérie produit des effets secondaires indésirables, qui limitent leur utilisation potentielle pour le traitement de l'AUD.

Pour surmonter ces limitations, nous avons conçu une stratégie médicamenteuse binaire dans laquelle des souris mâles ont été traitées avec l'inhibiteur de mTORC1 RapaLink-1 avec une petite molécule (RapaBlock) pour protéger l'activité de mTORC1 à la périphérie. Nous montrons que tandis que l'administration de RapaLink-1 a bloqué l'activation de mTORC1 dans le foie, RapaBlock a aboli l'action inhibitrice de Rapalink-1. RapaBlock a également empêché les effets secondaires indésirables produits par l'inhibition chronique de mTORC1.

Il est important de noter que la co-administration de RapaLink-1 et de RapaBlock a inhibé l'activation mTORC1 dépendante de l'alcool dans le noyau accumbens et atténué la recherche et la consommation d'alcool.



Septembre 2021