103. NEUROSCIENCES & PSYCHOLOGIE

Antidépresseurs : Pourquoi est-il si difficile de retirer certains antidépresseurs ?

Résumé : Une nouvelle recherche révèle les mécanismes moléculaires et cellulaires qui expliquent pourquoi certaines personnes ont plus de mal à arrêter d'utiliser des antidépresseurs.

Source: Université de l'Illinois

Des chercheurs de l'Université de l'Illinois à Chicago sont sur le point de découvrir pourquoi il est si difficile pour les gens de se retirer de certains médicaments antidépresseurs.

L'article "Les antidépresseurs produisent des changements persistants de signalisation associés aux Gαs dans les radeaux lipidiques après le retrait du médicament", publié dans la revue Molecular Pharmacology , aborde les mécanismes moléculaires et cellulaires qui causent le syndrome de sevrage des antidépresseurs.

Les auteurs de l'étude, Mark Rasenick, professeur distingué de physiologie, de biophysique et de psychiatrie à l'UIC et chercheur de carrière au Jesse Brown VA Medical Center, et Nicholas Senese, boursier postdoctoral à l'UIC, ont expliqué que les antidépresseurs actuels peuvent prendre environ deux mois pour prendre effet chez les patients qui continuent à prendre ces médicaments pendant des années.Le sevrage des patients de ces médicaments peut entraîner des symptômes désagréables qui peuvent aller de sensations grippales et de douleurs persistantes ou de démangeaisons à des affections semblables à celles de la maladie de Parkinson qui peuvent durer des semaines.

Un Américain sur six souffre ou souffrira de dépression ; pour les anciens combattants, le taux estimé est le double.

Des recherches antérieures ont démontré que les médicaments antidépresseurs s'accumulent progressivement dans des structures membranaires riches en cholestérol appelées radeaux lipidiques. Lorsqu'un neurotransmetteur (comme la sérotonine, qui est impliquée dans l'humeur) se lie à un récepteur à l'extérieur d'une cellule, une protéine du radeau lipidique - appelée Gs alpha - transmet le signal à l'intérieur de la cellule où elle peut provoquer une variété de Actions.

L'une de ces actions est la production d'une molécule de signalisation intracellulaire appelée AMP cyclique. Dans le cerveau des personnes souffrant de dépression, l'AMP cyclique est faible ; mais avec un traitement antidépresseur efficace, l'AMP cyclique revient à la normale.

Pour leur nouvelle étude, Rasenick et Senese ont examiné l'activité des molécules alpha de Gs en utilisant une lumière fluorescente pour déterminer comment elles entrent et sortent des radeaux lipidiques. Ils ont découvert que tandis que le retrait de certains médicaments antidépresseurs équilibre l'action du Gs alpha dans et hors des radeaux lipidiques, d'autres médicaments suppriment le retour du Gs alpha dans les radeaux. Cette suppression, selon les chercheurs, est à l'origine des effets persistants et indésirables de certains antidépresseurs.

Les radeaux lipidiques semblent être pertinents à la fois pour les effets thérapeutiques retardés des antidépresseurs ainsi que pour la difficulté à se sevrer de ces médicaments. Il faut beaucoup de temps pour que ces médicaments soient triés dans des radeaux et beaucoup de temps pour que les médicaments sortent, certains plus que d'autres. Curieusement, les antidépresseurs à action rapide comme la kétamine ont des effets similaires sur le Gs alpha et les radeaux lipidiques, mais sans délai, a déclaré Rasenick.

Un Américain sur six souffre ou souffrira de dépression ; pour les anciens combattants, le taux estimé est le double. L'image est dans le domaine public

"Cela valide l'idée que les molécules intracellulaires qui résultent d'une protéine Gs alpha active sont un très bon biomarqueur pour le fonctionnement des antidépresseurs", a déclaré Rasenick. "Nous pensons que nous avons atteint une certaine clarté sur cette question et nous aimerions aller de l'avant vers l'utilisation de la technologie pour créer un traitement personnalisé pour la dépression."

Rasenick a expliqué qu'en examinant comment les cellules d'un patient individuel métabolisent les protéines Gs alpha, ils peuvent mieux prédire quel médicament antidépresseur pourrait fonctionner pour eux. Cela peut être accompli en jours et non en semaines et en mois d'essais et d'erreurs pour trouver le bon médicament. Une société utilisant cette technologie développée par l'UIC, Pax Neuroscience, a été formée pour développer la technologie pour le marché.
De plus, les indicateurs fluorescents cellulaires permettent de tester au niveau cellulaire pour développer de nouveaux médicaments antidépresseurs.
Financement : Cette étude a été financée par la Veterans Administration (VA Merit BX001149) et les National Institutes of Health (T32 MH067631 et R01 AT009169).

A propos de cette actualité de la recherche en psychopharmacologie

Source : Université de l'Illinois

Contact : Lori Botterman – Université de l'Illinois

Image : L'image est dans le domaine public

Recherche originale : Accès fermé.

« Les antidépresseurs produisent des changements persistants de signalisation associés aux Gα dans les radeaux lipidiques après le sevrage du médicament » par Nicolas B. Senese et Mark M. Rasenick. Pharmacologie moléculaire



Abstrait

Les antidépresseurs produisent des changements persistants de signalisation associés aux Gα dans les radeaux lipidiques après le retrait du médicament

L'arrêt du traitement antidépresseur a souvent des conséquences négatives. Alors que les symptômes du sevrage des antidépresseurs sont largement reconnus, les processus moléculaires qui les sous-tendent ne sont pas bien caractérisés.

Nous montrons que certains aspects de Ga de la signalisation restent supprimés après le retrait antidépresseur, même après que d' autres sont revenus à l' état initial. Un traitement antidépresseur entraîne la translocation de Ga de la protéine à partir de radeaux lipidiques, dans les régions de la membrane non radeau.

Cela se traduit par augmentèrent Ga de la signalisation, y compris l' activation de facilité adénylcyclase (AC) et une accumulation accrue AMPc. En utilisant c6 ou cellules SK-N-SH et un capteur de AMPc localisé radeau lipidique, nous montrons que Ga de la signalisation est réduite dans des radeaux lipidiques, alors même que la signalisation est renforcée ailleurs dans la cellule.

Ces changements de signalisation reflètent les changements dans Ga de la localisation observée après un traitement antidépresseur. De plus, nous montrons que la suppression de Ga de la signalisation dans des radeaux lipidiques persiste au moins 24 heures après l' arrêt du traitement antidépresseur. Ga de la localisation a été quantifié après isolement membrane et l' extraction séquentielle de détergent.

Nous montrons que la suppression du radeau lipidique Ga de signalisation de persiste pendant une période de temps prolongée après le retrait antidépresseur, alors que l' augmentation membrane non-raft Ga de signalisation de Revient partiellement ou totalement à l' arrêt du traitement antidépresseur. Translocation de Ga de la sur des radeaux lipidiques est également persistante.

Ces événements peuvent refléter des adaptations cellulaires au traitement antidépresseur qui contribuent aux syndromes de sevrage des antidépresseurs, et peuvent aider à la découverte de nouveaux traitements et stratégies pour atténuer ces effets secondaires.

Déclaration d'importance

Ce travail explore, pour la première fois, les effets des antidépresseurs sur Ga s signalisation après le retrait du médicament.

Cela donne un nouvel aperçu des processus cellulaires et moléculaires affectés par les antidépresseurs et leur persistance après l'arrêt du traitement.

Juin 2021